Tin tức & Bài báo

Tại Hội nghị Da liễu Thế giới lần thứ 25 năm 2023 vừa bế mạc gần đây, bác sĩ Richard Quek, Chuyên gia tư vấn cấp cao, Ung thư nội khoa thuộc Trung tâm Ung thư Parkway, đã phát biểu về phương pháp điều trị tiên tiến đối với ung thư tế bào hắc tố di căn, nhấn mạnh vào số lượng khảo sát ngày càng tăng về các phương pháp tân bổ trợ trong điều trị ung thư tế bào hắc tố.

Trong thập kỷ qua, những tiến bộ trong điều trị ung thư tế bào hắc tố đã cải thiện đáng kể khả năng sống sót của bệnh nhân. Những phương pháp điều trị này bao gồm thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch và liệu pháp nhắm mục tiêu.

Trong lĩnh vực liệu pháp miễn dịch, các thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch – như thuốc kháng CTLA4 (ipilimumab), thuốc kháng PD-1 (pembrolizumab, nivolumab) và thuốc kháng PDL-1 (atezolizumab) – đều đã được phê duyệt để sử dụng. Trong lĩnh vực trị liệu nhắm mục tiêu BRAF, các liệu pháp kết hợp như dabrafenib/trametinib, encorafenib/binimetinib và vemurafenib/cobimetinib đã được bổ sung vào phương án điều trị ung thư tế bào hắc tố có đột biến BRAF.

Trong nhiều năm vừa qua, câu hỏi lớn thường đặt ra chính là: đâu là lựa chọn tối ưu để điều trị tuyến đầu cho những bệnh nhân ung thư tế bào hắc tố có đột biến BRAF; đó là liệu pháp miễn dịch hay liệu pháp nhắm mục tiêu? Câu hỏi lớn thứ hai là: chúng ta nên sử dụng liệu pháp miễn dịch đơn lẻ (kháng PD-1 hoặc PDL-1) hay liệu pháp miễn dịch kép (kháng CTLA-4 cộng với kháng PD-1) ở những bệnh nhân chọn điều trị bằng liệu pháp miễn dịch?

Bệnh nhân ung thư tế bào hắc tố tiến triển dương tính với đột biến BRAF

Đối với những bệnh nhân ung thư tế bào hắc tố tiến triển, trước tiên, các bác sĩ sẽ đánh giá tình trạng đột biến BRAF của khối u và phân loại bệnh thành 2 nhóm: đột biến BRAF dương tính và âm tính. Nếu khối u dương tính với đột biến BRAF, cả hai phương án là liệu pháp miễn dịch hoặc liệu pháp nhắm mục tiêu đều là những lựa chọn tiêu chuẩn đã được phê duyệt. Các bác sĩ sẽ phải quyết định xem nên tiến hành liệu pháp miễn dịch hay phương pháp trị liệu nhắm mục tiêu trước tiên.

Nghiên cứu DREAMseq được công bố gần đây¹ – nghiên cứu ngẫu nhiên pha III nhằm mục tiêu xác định phương pháp điều trị ban đầu hoặc trình tự điều trị nào mang lại kết quả tốt nhất ở những bệnh nhân ung thư tế bào hắc tố tiến triển dương tính với đột biến BRAF, và nghiên cứu này đã giúp chúng ta giải đáp được câu hỏi đầu tiên.

Trong thử nghiệm, các bệnh nhân ung thư tế bào hắc tố dương tính với đột biến BRAF được phân chia ngẫu nhiên thành hai nhóm:

Nhóm bệnh nhân đầu tiên bắt đầu điều trị bằng liệu pháp miễn dịch kép kết hợp Nivolumab (NIVO) và Ipilimumab (IPI), các kháng thể đơn dòng có tác dụng kích hoạt hệ thống miễn dịch bằng cách nhắm mục tiêu lần lượt vào cả thụ thể protein PD-1 và CTLA-4. Vào thời điểm bệnh ung thư trở nên trầm trọng hơn, bệnh nhân sẽ chuyển sang dùng thuốc kết hợp thuốc ức chế BRAF-MEK – trong trường hợp này là dabrafenib và trametinib.

Nhóm bệnh nhân còn lại bắt đầu điều trị theo thứ tự ngược lại. Họ bắt đầu với liệu pháp nhắm mục tiêu BRAF bằng dabrafenib và trametinib. Khi bệnh ung thư trở nên trầm trọng hơn, họ chuyển sang liệu pháp miễn dịch sử dụng kết hợp 2 loại thuốc trị liệu miễn dịch NIVO và IPI.

Khi nghiên cứu kết thúc, dữ liệu về tỷ lệ sống sót tổng thể trong 2 năm có kết quả khá tích cực nghiện về hướng điều trị bằng liệu pháp miễn dịch (IPI và NIVO) trước khi chuyển sang liệu pháp nhắm mục tiêu BRAF vào thời điểm ung thư tiến triển. Ngoài ra, tỷ lệ đáp ứng tổng thể (tỷ lệ bệnh nhân có ung thư thu nhỏ kích thước) cao hơn đáng kể tại thời điểm chuyển đổi phương pháp điều trị ở nhóm bệnh nhân đầu tiên.

Do đó, bác sĩ Quek nhấn mạnh rằng đối với những bệnh nhân ung thư tế bào hắc tố tiến triển dương tính với đột biến BRAF, nếu không có lưu ý chống chỉ định thì phương pháp điều trị tối ưu sẽ là liệu pháp miễn dịch kép với NIVO và IPI trước tiên, và các thuốc nhắm mục tiêu BRAF để dự phòng.

Bệnh nhân ung thư tế bào hắc tố tiến triển âm tính với đột biến BRAF

Đối với những bệnh nhân ung thư tế bào hắc tố tiến triển âm tính với đột biến BRAF, liệu pháp nhắm mục tiêu BRAF không phải là một lựa chọn hiệu quả.

Câu hỏi đặt ra chính là liệu chúng ta nên bắt đầu với liệu pháp miễn dịch đơn lẻ hay liệu pháp miễn dịch kép? Nói cách khác, các bác sĩ cần quyết định nên sử dụng trước một hay hai loại thuốc trị liệu miễn dịch. Từ thông tin mà chúng tôi có được cho đến thời điểm hiện tại, có hai loại thuốc mang lại cơ hội thu nhỏ khối u tốt hơn nhưng lại gây ra tác dụng phụ thường xuyên và nghiêm trọng hơn. Ngoài ra, chúng tôi không chắc chắn liệu việc sử dụng 2 thuốc miễn dịch cùng lúc có kéo dài sự sống của bệnh nhân hay không để có thể chấp nhận rủi ro các tác dụng phụ cao hơn.

Để làm sáng tỏ hơn trường hợp này, bác sĩ Quek đã trích dẫn nghiên cứu Checkmate 067 đã cập nhật thông tin mới nhất², chứng minh rằng tỷ lệ sống sót tổng thể là khá tích cực khi sử dụng IPI và NIVO kết hợp cùng nhau, so với chỉ sử dụng IPI hoặc NIVO. Thời gian sống sót trung bình của bệnh nhân ung thư tế bào hắc tố tiến triển được điều trị bằng 2 thuốc miễn dịch (IPI và NIVO) là khoảng 6 năm so với 3 năm khi chỉ điều trị bằng NIVO. Khoảng thời gian sống sót này cực kỳ ấn tượng ở nhóm bệnh nhân có tiên lượng rất xấu. Và trong nhiều năm trước đó, những bệnh nhân này không được điều trị hiệu quả và thời gian sống sót của họ chỉ chưa đầy một năm. Dữ liệu nghiên cứu trên đã xác nhận hiệu quả của việc sử dụng liệu pháp miễn dịch kép điều trị ung thư.

Tuy nhiên, độc tính nặng liên quan tới việc điều trị khi sử dụng cả IPI và NIVO là đáng kể ở mức 59% so với 21% khi chỉ sử dụng NIVO. Tuy nhiên ngày nay, các bác sĩ đã có nhận thức rõ hơn về các tác dụng phụ liên quan đến miễn dịch, có thể phát hiện dấu hiệu sớm hơn và được trang bị tốt hơn để kiểm soát tác dụng phụ trong quá trình điều trị.

Thuốc mới điều trị ung thư tế bào hắc tố: Kết hợp RELATIMAB (RELA) VÀ NIVOLUMAB (NIVO)

Relatlimab (RELA) – thuốc ức chế điểm kiểm tra miễn dịch kháng LAG-3 – gần đây đã được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA Hoa Kỳ) và Cơ quan Khoa học Y tế (HSA) Singapore phê duyệt để sử dụng kết hợp với Nivolumab (NIVO) ở bệnh nhân mắc bệnh ung thư tế bào hắc tố tiến triển.

LAG3 và PD-1 là các điểm kiểm tra miễn dịch riêng biệt, thường biểu hiện trên các tế bào lympho xâm nhập khối u (TIL) – một dạng liệu pháp tế bào miễn dịch. Hai điểm kiểm soát miễn dịch này góp phần làm cạn kiệt tế bào T qua trung gian khối u, ngăn cản sự kiểm soát tối ưu tình trạng nhiễm trùng và khối u.

Trong các mô hình tiền lâm sàng, các chất ức chế LAG-3 và PD-1 đã chứng minh được sự hiệu quả trong hoạt động tiêu diệt khối u tổng hợp, bao gồm các phản ứng khách quan³, lâu dài ở những bệnh nhân ung thư tế bào hắc tố tái phát hoặc khó điều trị..

Trong một nghiên cứu lớn quy mô quốc tế pha 3 với tên gọi Relativity-047⁴, việc sử dụng kết hợp RELA và NIVO đã chứng minh khả năng sống sót không tiến triển bệnh (PFS) vượt trội – thời gian từ khi chỉ định ngẫu nhiên trong thử nghiệm lâm sàng đến khi bệnh tiến triển hoặc tử vong do mọi nguyên nhân – đối với riêng NIVO. Hai thuốc ức chế này cũng chứng minh được độ an toàn có thể kiểm soát được ngoài việc cho thấy tỷ lệ sống sót tổng thể được cải thiện về mặt số lượng và tỷ lệ đáp ứng tích cực của khối u – một đánh giá quan trọng về mật độ khối u chứng tỏ hiệu quả của việc điều trị. Đáng chú ý, tác dụng phụ nghiêm trọng xuất hiện ở khoảng 20% bệnh nhân được điều trị bằng RELA và NIVO. Con số này là một so sánh nổi bật so với tỷ lệ khoảng 60% khi điều trị IPI và NIVO theo tiêu chuẩn hiện tại.

Mặc dù không có sẵn dữ liệu để hướng dẫn lựa chọn điều trị tuyến đầu sử dụng IPI và NIVO so với RELA và NIVO, bác sĩ Quek cho rằng nếu bệnh nhân còn trẻ và có chức năng hoạt động tốt thì sử dụng IPI và NIVO, hiện tại đang có khảo sát dữ liệu tích cực, là một lựa chọn ưu tiên cân nhắc. Trong khi đó những bệnh nhân lớn tuổi hơn, chức năng hoạt động kém hơn hoặc không dễ dàng tiếp cận cơ sở y tế (nếu xảy ra biến chứng) sẽ phù hợp hơn khi điều trị bằng RELA và NIVO.

Cho đến nay, độc tính liên quan đến điều trị vẫn đóng vai trò rất quan trọng trong việc lựa chọn phương pháp điều trị thích hợp. Tuy nhiên, chúng tôi hy vọng rằng trong thời gian tới, sẽ có nhiều dữ liệu hoàn thiện hơn để so sánh chính xác giữa hai phương án điều trị bằng liệu pháp miễn dịch dành cho điều trị tuyến đầu.

Tương lai của bệnh nhân ung thư tế bào hắc tố tiến triển sẽ như thế nào?

Trong thập kỷ qua, đã có một số tiến bộ đáng kể trong phương pháp điều trị toàn thân đối với ung thư tế bào hắc tố tiến triển, bao gồm liệu pháp nhắm mục tiêu BRAF, áp dụng miễn dịch tác nhân kép với IPI và NIVO.

Giờ đây, khi bổ sung thêm RELA, chúng tôi nay đã có thêm một phương án điều trị hiệu quả đối với ung thư tế bào hắc tố. Độc tính thấp của RELA và NIVO cũng góp phần nâng cao hy vọng chữa trị bệnh cho cả bệnh nhân và bác sĩ trong tương lai.

¹ Atkins M.B., et al. Journal of Clinical Oncology, 2023.
² Wolchok J.D., et al. ASCO 2021.
³ Woo S-R, et al. Cancer Res 2012.
⁴ Tawbi, et al. N Engl J Med 2022.