Tin tức & Bài báo

Liệu pháp tế bào T thụ thể kháng nguyên dạng khảm (CAR) được ca ngợi là bước đột phá tiếp theo của chuyên ngành ung thư, đây là một phương pháp đổi mới mang tính cách mạng trong điều trị ung thư. Dưới đây là một cái nhìn về cách điều trị đã phát triển từ quá khứ đến hiện tại và hướng tới tương lai.

Như tên gọi, Liệu pháp tế bào CAR T là một liệu pháp miễn dịch khai thác hệ thống miễn dịch của cơ thể để nhắm mục tiêu đến các tế bào ung thư.

Cụ thể chính là biến đổi gen tế bào T, một loại tế bào bạch cầu để tạo thành thụ thể CAR, có khả năng liên kết độc nhất với các protein liên quan đến ung thư.

Mục tiêu protein phổ biến nhất là CD-19 biểu hiện cao trong bệnh bạch cầu tế bào B và u lympho¹, hoặc kháng nguyên tế bào B trưởng thành (BMCA), hiện diện trên bề mặt tế bào B trưởng thành, một loại tế bào bạch cầu hình thành kháng thể. Khi các thụ thể CAR liên kết với các protein này, các tế bào T sẽ bắt đầu một loạt các phản ứng miễn dịch chống lại các tế bào ung thư.

Liệu pháp sáng tạo này đã cho thấy tiềm năng điều trị các bệnh huyết học ác tính, chẳng hạn như ung thư hạch tế bào B. Ví dụ: một nghiên cứu kéo dài hai năm thực hiện thử nghiệm trên bệnh nhân bị ung thư hạch tế bào B lớn tái phát hoặc không đáp ứng điều trị (R/R LBCL) cho thấy thời gian bệnh nhân sống sót trung bình là hơn hai năm.².

Liệu pháp tế bào CAR T được nhắm mục tiêu để điều trị các bệnh không đáp ứng điều trị các phương pháp khác, chẳng hạn như đối với những người mắc bệnh ung thư máu ác tính không đáp ứng với hóa trị, xạ trị và phẫu thuật.

Tiến bộ cho đến nay

Thụ thể CAR đầu tiên được đưa ra vào năm 1993³. Sau ba thập kỷ đổi mới, nó đã phát triển lên cấu trúc hiệu quả hơn, vì vậy có thể phát huy phản ứng chống khối u tốt hơn và ít gây khó khăn hơn cho bệnh nhân.

Năm 2011, thành tựu mang tính bước ngoặt khi các nhà nghiên cứu tại Đại học Pennsylvania lần đầu tiên thực hiện liệu pháp này cho bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu lympho mạn tính (CLL).⁴.

Vào năm 2012, một bệnh nhi bảy tuổi mắc bệnh bạch cầu nguyên bào lympho cấp tính đã được điều trị bằng liệu pháp tế bào CAR T và cuối cùng cô bé đã được chữa khỏi⁵. Trong quá trình điều trị, bệnh nhi gặp phải một số tác dụng phụ chưa được phát hiện vào thời điểm đó, nhưng sau đó được phát hiện là hội chứng giải phóng cytokine, là hội chứng xuất hiện do sự kích thích quá mức của phản ứng miễn dịch. Các tác dụng phụ như hội chứng giải phóng cytokine và nhiễm độc thần kinh thường xảy ra và có can thiệp lâm sàng để kiểm soát tình trạng.

Liệu pháp tế bào CAR T

Hiện tại, có hai loại tế bào CAR T đang được phát triển, là tế bào tự thân hoặc tế bào đồng loại.

Trong điều trị bằng phương pháp tự thân, các tế bào được lấy từ chính cơ thể bệnh nhân đang được điều trị, giúp giảm thiểu nguy cơ đào thảo sau khi các tế bào biến đổi được đưa trở lại cơ thể.

Ngoài ra, trong điều trị phương pháp đồng loại, số lượng lớn tế bào biến đổi được tạo ra từ cơ thể người hiến khỏe mạnh.

Tại thời điểm hoàn thành bài viết này, có hai liệu pháp tế bào CAR T tự thân đã nhận được sự chấp thuận của Cơ quan Khoa học Y tế (HSA) tại Singapore⁶. Những liệu pháp này chỉ được phê duyệt để điều trị một số lượng hạn chế u ác tính tế bào B, bao gồm u lympho không Hodgkin (NHL) và bệnh bạch cầu cấp dòng lympho tế bào B (ALL).

Điều hướng quy trình sản xuất phức tạp

Mặc dù các nghiên cứu lâm sàng đã chứng minh tính hiệu quả trong điều trị một số bệnh ung thư, nhưng vẫn còn vài yếu tố cần cân nhắc chẳng hạn như quy trình sản xuất phức tạp và yêu cầu kiểm soát nghiêm ngặt.

Quá trình bắt đầu với bước lọc bạch cầu, khi đó máu được thu thập, lọc tách để có thể thu thập các tế bào bạch cầu. Các tế bào này được tiếp tục chắt lọc để chiết xuất các tế bào T và được vận chuyển dưới sự giám sát và kiểm soát nhiệt độ nghiêm ngặt, và đôi khi qua các quốc gia khác nhau để sử dụng trong phòng thí nghiệm.

Sau đó, một gen mới được đưa vào, do đó các tế bào T tạo ra CAR và chúng được phân chia trong phòng thí nghiệm trong vài ngày để tạo ra số lượng tế bào cần thiết cho điều trị, đi kèm các kiểm tra chất lượng để đảm bảo tế bào sẵn sàng cho bệnh nhân sử dụng.

Sau khi được vận chuyển trong dây chuyền lạnh duy trì sự sống của các tế bào T, tế bào sẽ truyền vào cơ thể bệnh nhân. Sau đó, bệnh nhân sẽ được theo dõi chặt chẽ các tác dụng phụ tiềm ẩn trong bệnh viện và liệu ung thư có đáp ứng với liệu pháp hay không.

Hướng tới những đổi mới trong tương lai

Vì liệu pháp tế bào CAR T dự kiến sẽ được sử dụng rộng rãi trong các bệnh viện, nên phải có một hệ sinh thái bền vững để thu thập, vận chuyển, sản xuất và truyền tế bào cho bệnh nhân. Điều này đòi hỏi một đội ngũ chuyên gia và nhân viên hỗ trợ đa ngành được đào tạo bài bản.

Hiện tại, nhiều thử nghiệm lâm sàng kiểm tra liệu pháp tế bào CAR T đang tiến hành ở Hoa Kỳ, Châu u và Trung Quốc để nghiên cứu việc tiêu diệt các tế bào B ác tính và một số nghiên cứu đang đánh giá tác dụng lâu dài trên cơ thể bệnh nhân⁷. Khi các nhà nghiên cứu tiếp tục cải tiến công nghệ bằng cách thay đổi thành phần của protein mục tiêu và gen thụ thể CAR, chúng ta có thể mong đợi nhiều bước tiến đột phá hơn trong những năm tới, chẳng hạn như nâng cao hiệu quả điều trị và giảm thiểu tác dụng phụ, bao gồm cả hội chứng giải phóng cytokine.

Ngoài các bệnh ác tính tế bào B, liệu pháp tế bào CAR T cũng đang được nghiên cứu cho các loại ung thư khác nhau, bao gồm cả các khối u thể rắn, tuy nhiên, liệu pháp này phức tạp hơn so với các bệnh huyết học ác tính, vì các tế bào T phải tồn tại trong khối u một thời gian dài mới tạo ra phản ứng chống khối u.

Ngoài ra, liệu pháp tế bào CAR T dị sinh cũng thu hút rất nhiều sự chú ý, vì nó cung cấp cho bệnh nhân khả năng tiếp cận điều trị ngay lập tức khi cần. Dữ liệu thử nghiệm lâm sàng ban đầu hứa hẹn cho việc điều trị bệnh bạch cầu nguyên bào lympho cấp tính tế bào B tái phát hoặc không đáp ứng điều trị nhờ các nguồn hiến khỏe mạnh⁸. Tuy nhiên, cần có nhiều nghiên cứu hơn để xem xét tính hiệu quả lâu dài của phương thức trị liệu này, chẳng hạn như đảm bảo cơ thể bệnh nhân không đào thải các tế bào hiến.

Ba thập kỷ đã trôi qua kể từ khi liệu pháp tế bào CAR T được phát triển, tốc độ đổi mới và thành công của nghiên cứu đã tiếp tục mang lại hy vọng cho các bác sĩ lâm sàng và bệnh nhân có thể hưởng lợi. Thách thức bây giờ là học hỏi và nỗ lực phối hợp để kiểm soát rủi ro liên quan đến liệu pháp mang tính cách mạng này.

¹Subklewe M, Bergwelt-Baildon MV & Humpe A. Chimeric antigen receptor T cells: A race to revolutionize cancer therapy.

²Locke FL, Ghobadi A, Jacobson CA, et al. Long-term safety and activity of axicabtagene ciloleucel in refractory large B-cell lymphoma (ZUMA-1): A single-arm, multicentre, phase 1-2 trial. The Lancet: Oncology. 2018;20(1):31-42.

³Eshhar Z, Waks T, Gross G, et al. Specific activation and targeting of cytotoxic lymphocytes through chimeric single chains consisting of antibody-binding domains and the γ or ζ subunits of the immunoglobulin and T-cell receptors. Proc Natl Acad Sci USA. 1993;90:720-724.

⁴Styczynski J. A brief history of CAR-T cells: From laboratory to the bedside. Acta Haematologica Polonica. 2020;5(20):2-5.

⁵Rosenbaum L. Tragedy, perseverance, and chance — The Story of CAR-T therapy. New England Journal of Medicine. 2017;377(14):1313-1315.

⁶Health Sciences Authority. (2023). Register of Class 2 cell, tissue or gene therapy products. [Online]. Available at: https://www.hsa.gov.sg/ctgtp/ctgtp-register. [Accessed date: 04 April 2023].

⁷Charrot S & Hallam S. CAR-T cells: Future perspectives. HemaSphere. 2019;3(2):e188.

⁸Benjamin R, Jain N, Maus MV, et al. UCART19, a first-in-class allogeneic anti-CD19 chimeric antigen receptor T-cell therapy for adults with relapsed or refractory B-cell acute lymphoblastic leukaemia (CALM): a phase 1, dose-escalation trial. The Lancet: Haematology. 2022;9(11):E833-843.