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在最近结束的2023年第25届世界皮肤科大会上，百汇癌症中心的肿瘤内科高级顾问郭鸿晖医生受邀就转移性黑色素瘤的最新治疗进行演讲，重点关注日益增加的黑色素瘤新辅助治疗文献。

过去十年中，黑色素瘤治疗的进展大幅改善了患者的生存率。这些治疗包括免疫检查点抑制剂和靶向治疗。

在免疫治疗领域，检查点抑制剂，如抗CTLA4（ipilimumab伊匹木单抗）、抗PD-1（pembrolizumab帕博利珠单抗）、nivolumab纳武利尤单抗）和抗PDL-1（atezolizumab阿替利珠单抗） ，均已获批用于标准治疗。而在BRAF靶向治疗领域，在BRAF突变黑色素瘤的治疗方案中增加了双药治疗，如dabrafenib（达拉非尼）/trametinib（曲美替尼）、encorafenib（康奈非尼）/binimetinib（比美替尼）和vemurafenib（维莫非尼）/cobimetinib（考比替尼）。

多年来，临床医生和患者面临的显著问题是BRAF突变黑色素瘤患者的最佳一线治疗选择是什么；是免疫治疗还是靶向治疗？第二个显著问题是，我们是否应该对我们选择免疫治疗的患者使用单药免疫治疗（抗PD-1或PDL-1）或双重免疫治疗（抗CTLA-4加抗PD-1）？

BRAF突变阳性晚期黑色素瘤患者

对于晚期黑色素瘤患者而言，肿瘤学家将首先评估肿瘤BRAF突变状态，并将患者分为BRAF突变阳性疾病与阴性疾病。如果肿瘤为BRAF突变阳性，免疫治疗或靶向治疗均为获批的标准治疗选择。治疗肿瘤学家必须决定是进行前期免疫治疗还是靶向治疗方法。

最近发表的DREAMseq研究¹是一项III期随机研究–旨在确定哪种初始治疗或治疗序列在晚期BRAF突变阳性黑色素瘤患者中产生了最佳结果，并有助于回答了第一个问题。

该试验中，患者有BRAF突变的黑色素瘤，随机分为两组：

第一组患者开始接受双重免疫治疗，包括纳武利尤单抗（NIVO）和伊匹木单抗（IPI），这些单克隆抗体通过分别靶向PD-1和CTLA-4蛋白受体来激活免疫系统。癌症恶化时，患者将转换为BRAF-MEK抑制剂联合治疗-该情况下为dabrafenib（达拉非尼）和trametinib（曲美替尼）。

另一组患者按相反顺序开始治疗。他们首先使用dabrafenib（达拉非尼）和trametinib（曲美替尼）的BRAF靶向策略开始治疗。癌症恶化时，他们转而使用相同纳武利尤单抗（NIVO）和伊匹木单抗（IPI）的2种免疫治疗药物进行免疫治疗。

研究结束时，2年总生存期数据均支持该策略，即在癌症进展时转换为BRAF靶向治疗前，患者开始接受免疫治疗（IPI和NIVO）。此外，第一组患者在转换时的总缓解率（癌症缩小的患者比例）显著高于第一组患者。

因此，郭医生强调，对于无禁忌症的晚期BRAF突变阳性黑色素瘤患者，最佳治疗方法是首先使用纳武利尤单抗（NIVO）和伊匹木单抗（IPI）进行双重免疫治疗，暂时不用BRAF靶向药物。

BRAF突变阴性晚期黑色素瘤患者

对于肿瘤BRAF突变阴性的患者，不能选择BRAF靶向治疗。

肿瘤学家面临的反复临床问题是，是否开始单药免疫治疗还是双药免疫治疗。换言之，肿瘤学家需要预先决定是否使用一种或两种免疫治疗药物。根据我们迄今为止的信息，两种药物在缩小肿瘤方面的机会更高，但以更频繁和更严重的副作用为代价。此外，我们不确定同时使用2种免疫治疗药物是否能延长患者的生存期，以证明获益高于副作用这一代价。

为了更多地阐明这一临床困境，郭医生引用了更新的Checkmate067研究²，该研究证明了纳武利尤单抗（NIVO）和伊匹木单抗（IPI）联合使用与纳武利尤单抗（NIVO）和伊匹木单抗（IPI）单独使用相比具有显著更高的总生存率。接受2种免疫治疗药物（IPI和NIVO）治疗的晚期转移性黑色素瘤患者的中位生存持续时间约为6年，而接受NIVO单药治疗的患者为3年。在预后极差的患者人群中，这些生存数据已经令人振奋。就在十年前，这类患者均无有效的治疗方案可用，其生存期不到一年。该数据验证了使用双重免疫肿瘤学药物的强度。

然而，使用IPI和NIVO的严重治疗相关毒性显著，发生率为59%，而仅使用NIVO时为21%。值得庆幸的是，如今治疗肿瘤的医生对此类免疫相关副作用的认识已更加深入，能够更早地识别这些副作用，并已有更好的药物和设备对其进行处理。

黑色素瘤新药：RELATLIMAB（RELA瑞拉利单抗）和NIVOLUMAB（NIVO纳武利尤单抗）联合治疗

Relatlimab（RELA瑞拉利单抗）是一种抗LAG-3检查点抑制剂，最近已被美国食品药品监督管理局（U.S.FDA）和新加坡卫生科学局（HSA）批准与纳武单抗（NIVO）联合用于晚期黑色素瘤患者。

LAG3和PD-1是不同的免疫检查点，通常在肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）上表达-一种免疫细胞治疗形式。这两个检查点可导致肿瘤介导的T细胞耗竭，从而阻止对感染和肿瘤达到最佳控制。

临床前模型中，LAG-3和PD-1抑制剂在复发性或难治性黑色素瘤患者中表现出协同抗肿瘤活性³，包括持久、客观缓解。

在一项大型国际III期研究Relativity-047⁴中，联合使用RELA和NIVO显示出优于NIVO单药的无进展生存期（PFS）-从临床试验中随机分配至疾病进展或全因死亡的时间。这两种抑制剂在显示总生存期和肿瘤客观缓解率数值改善的基础上还表现出可管理的安全性特征-肿瘤负荷的重要评估维度，并证实了治疗的疗效。值得注意的是，在接受RELA和NIVO治疗的患者中，严重副作用的发生率不到20%。这与IPI和NIVO现行标准的约60%相比，显著有利。

尽管尚无数据可用于指导选择IPI和NIVO与RELA和NIVO的一线治疗方案，但郭医生认为，如果患者相对年轻且体能状态良好，则IPI和NIVO（具有良好长期生存数据的现行标准）是首选。然而，体能状态较差或身边没有接近医疗设施（如果发生并发症）的老年患者可能更适合RELA和NIVO。

截至目前为止，治疗相关毒性在选择适当的治疗中发挥重要作用。然而，我们希望在未来获得更成熟的数据，以便对两种一线免疫治疗策略进行适当的比较。

晚期黑色素瘤患者的未来治疗策略是什么？

在过去十年中，晚期黑色素瘤的全身治疗取得了一些重大进展，包括BRAF靶向治疗、IPI和NIVO的双药免疫肿瘤学。

如今，随着新增RELA，我们在黑色素瘤的治疗中拟定了另一种强效的治疗策略。RELA和NIVO的低毒性推动患者和肿瘤学专科医生都走上了更有希望的道路，因为我们都在翘首以待未来治疗晚期黑色素瘤的可能性。

¹ Atkins M.B., et al. Journal of Clinical Oncology, 2023.
² Wolchok J.D., et al. ASCO 2021.
³ Woo S-R, et al. Cancer Res 2012.
⁴ Tawbi, et al. N Engl J Med 2022.