免疫疗法

什么是免疫疗法？

免疫疗法是指利用我们的免疫系统来对抗癌症的治疗方法。我们的免疫系统是身体抵抗感染和其他疾病（包括癌症）的防御机制。

癌细胞表面的分子（称为抗原）可触发免疫系统，使免疫细胞找到并摧毁癌细胞，但个别癌细胞可能通过下列方式逃避免疫系统的监视：

• 失去其细胞表面的抗原表达和提呈。
• 释放化学物质使癌细胞周围的环境不利于免疫细胞攻击。
• 上调免疫检查点分子的表达以“关闭”免疫应答。

免疫疗法可增强免疫系统或帮助免疫系统找到并摧毁癌细胞。过去几十年中，免疫疗法的应用取得了巨大进展，已成为继手术、化疗和放疗之后癌症治疗的第四大支柱。

免疫检查点抑制剂

免疫系统通常通过使用被称为免疫检查点的蛋白质来阻止T细胞（一类免疫系统细胞）攻击体内的正常细胞。免疫检查点可减慢或阻止免疫系统反应。

一些癌细胞可通过在其细胞表面产生这些检查点来模拟健康细胞的行为。基于该机制，这些细胞可通过发送“关闭”信号来阻止免疫攻击，从而欺骗免疫系统。该机制使得癌细胞能够隐瞒免疫系统并继续生长。

我们正常的免疫系统中存在多种免疫检查点。医生可成功地利用针对其中一些免疫检查点的单克隆抗体来阻断假的‘关闭’信号，让免疫系统保持在‘开启’状态，以高效找到并破坏癌细胞。

第一类免疫检查点抑制剂——靶向一种被称为 CTLA-4 的免疫检查点——于2011年被批准用于治疗黑色素瘤（一种皮肤癌）。随后短时间内开放了靶向多个检查点（如PD-1和PDL-1）的其他抗体。

目前，多种检查点抑制剂已被批准作为许多癌症类型的标准治疗。批准不仅限于晚期癌症，同时还扩展至一些术后复发风险较高的早期癌症。

免疫检查点抑制剂可单独使用，也可与化疗或靶向治疗等其他药物联合使用，以进一步提高临床效果，且部分患者的缓解时间极长。

未来将积极开发针对其他免疫检查点的新抗体，希望能够更进一步增强临床活性或改善治疗安全性特征。

免疫检查点抑制剂如何给药？

免疫检查点抑制剂通过静脉（静脉内）输注给药，通常在1-2小时内给药。治疗通常在门诊进行。

免疫检查点抑制剂具有相对较长的作用持续时间，故治疗团队可根据药物和剂量每2-12周给药一次。

早期癌症患者的治疗持续时间通常限制在1年，大多数晚期癌症患者的治疗持续时间限制在2年或以上。

免疫检查点抑制剂能治愈癌症吗？

对治疗反应良好的选定病例中，患者可于末次治疗后很长时间内保持缓解期。这些观察结果促使医生和患者考虑癌症是否已经治愈。更长时间的随访将提供关于治愈可能性的更多信息。

然而，值得一提的是，检查点抑制剂并非对所有癌症类型都有效。即使在相同的癌症类型（例如非小细胞肺癌）中，也仅有某些患者组可能从免疫检查点抑制剂中获益。

截至目前为止，尚未确定完美的免疫检查点抑制剂反应生物标志物。这是因为免疫系统和癌症之间的相互作用较免疫检查点抑制剂试图操纵的“开启”和“关闭”状态更为复杂。

免疫检查点抑制剂可用于治疗哪些癌症？

免疫检查点抑制剂已成功用于多种不同的癌症类型。如今，该类治疗常与其他疗法联合使用，以改善治疗效果。目前正在开展相关的研究和开发，以扩大癌症免疫治疗的范围。

可从免疫检查点抑制剂中获益的癌症示例包括：

• 黑色素瘤
• 非小细胞肺癌
• 小细胞肺癌
• 肾癌
• 头颈癌
• 膀胱癌
• 乳腺癌
• 肝癌
• 食管癌
• 胃癌
• 具有错配修复缺陷遗传特征的癌症
• 淋巴瘤和更多类型的癌症

此外，值得一提的是，并非所有癌症患者都有资格接受免疫疗法，也并非所有癌症均可通过免疫疗法进行治疗。请务必与您的医生讨论该疗法是否适合您。

免疫检查点抑制剂可能有哪些副作用

免疫检查点抑制剂在大多数患者中通常耐受良好，尤其是单独使用时。然而，仍需监测可能存在的副作用。

通过阻断检查点蛋白，这些药物可消除激活免疫系统靶向癌细胞的‘刹车’。由此导致的、“过度活跃”的免疫应答可能不仅限于癌细胞。个别情况下，免疫系统可通过攻击身体的其他正常部位来作出反应，而这可能在肺、肠、肝、激素生成腺、肾、神经系统或其他器官中导致不常见但严重的问题。

尽快向医生报告任何新的副作用（如下列副作用）尤为重要。如确实发生严重副作用，则可能需要停止治疗，并给予您高剂量皮质类固醇以抑制免疫系统。

• 腹泻
• 疲乏
• 咳嗽
• 呼吸急促
• 皮疹
• 肌肉和关节疼痛
• 四肢无力

极罕见的情况下，您在接受这些药物（通过输注给药）时可能会出现输液反应。这些症状可能包括发热、寒战、面部潮红或喘息。

值得注意的是，免疫治疗的副作用往往发生于治疗开始后数周或数月。某些情况下，它们可能在治疗停止后才日趋显著。您的医生将在治疗期间和治疗后提供必要的监测建议。

免疫检查点抑制剂是目前临床上肿瘤免疫治疗的主要类型。还有各种类型的其他治疗方法作用于免疫系统来治疗癌症。示例包括：

• 嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法通过在患者表面添加嵌合抗原受体（CAR）以修饰从患者体内采集的数百万T细胞。这些受体识别正在治疗的特定癌症中发现的特异性抗原（蛋白）。修饰后，再将T细胞回输至患者体内，并于体内繁殖、攻击并破坏癌细胞。例如，用于治疗复发性或难治性（治疗无效）弥漫性大细胞淋巴瘤 （DLBCL） 的tisagenlecleucel（Kymriah）或axicabtagene ciloleucel（Yescarta）。
• 靶向癌细胞上表达的特异性蛋白的单克隆抗体。例如，利妥昔单抗作用于CD20，曲妥珠单抗作用于HER2。这些抗体可标记出癌细胞供免疫细胞攻击。
• 具有强效化疗作用的结合单克隆抗体可与其结合。当偶联的单克隆抗体与表达异常蛋白的癌细胞结合时，可释放强效化疗作用。例如trastuzumab deruxtecan（抗HER2抗体）和enfortumab vedotin（抗nectin-4抗体-通常在膀胱癌中表达）。
• 非特异性免疫疗法利用细胞因子（化学物质）或其他物质触发免疫系统对抗癌症。干扰素和白细胞介素是在发现取代其作用的有效检查点抑制剂之前用于治疗肾癌和黑色素瘤的细胞因子示例。卡介苗（BCG）是一类改良细菌，滴入膀胱时可触发免疫反应，被用于极早期浅表性膀胱癌。
• 增强免疫系统的免疫调节药物（如来那度胺）主要用于多发性骨髓瘤和一些淋巴瘤。