新闻和文章

嵌合抗原受体 (CAR) T细胞疗法被誉为肿瘤学的下一个前沿领域, 因为它是治疗癌症的一种创新和革命性的方法。下文阐述了治疗从过去至现在以及走向未来的演变过程。

顾名思义, CAR T细胞疗法是一种利用人体免疫系统来针对癌细胞的免疫疗法。

具体而言，它通过基因改造T细胞（一种白细胞）形成CAR，而CAR拥有一种独特能力，能够与癌症相关的蛋白质结合。

最常见的蛋白靶标是在B细胞白血病和淋巴瘤表面高表达的CD-19或B细胞成熟抗原（BMCA），后者存在于成熟B细胞（另一种形成抗体的白细胞）表面。一旦CAR与这些蛋白质结合，T细胞将启动一系列针对癌细胞的免疫反应。

此类创新疗法已显示出对血液系统恶性肿瘤（如B细胞淋巴瘤）的潜在疗效。例如，一项涉及复发性或难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）患者试验的2年随访研究显示，患者的整体存活率中位数大于2年。⁴

CAR T 细胞疗法的目标是治疗那些医疗需求严重，而未得到满足的疾病，例如患有侵袭性血癌患者。他们对化疗、放射治疗和外科手术等几种疗法都没有反应。

至今为止的进展

首个CAR起源于1993年⁶。经过30年的创新，它已不断发展，并纳入更有效的结构，因此，它们可以更好地发挥其抗肿瘤活性，且对患者的挑战性更小。

2011年，当宾夕法尼亚大学的研究人员首次将该疗法用于慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者时，取得了里程碑式的成就。 ⁸

2012年，一例7岁急性淋巴细胞白血病患者接受了CAR T细胞疗法，并最终治愈。¹⁰在该患儿的治疗过程中，她出现了当时未知的几种副作用，但随后发现这些副作用是细胞因子释放综合征，因免疫应答的过度刺激所致。细胞因子释放综合征和神经毒性等副作用仍持续发生，但可通过临床干预进行管理。

CAR T细胞疗法

目前，有两种类型的CAR T细胞（自体或同种异体）正在开发中。

在自体治疗中，细胞从接受治疗的同一患者身上取出，一旦修饰细胞重新引入体内，可将免疫宿主反应的机会降至最低。

或者，在同种异体治疗中，由一个健康的捐献者制造出大量的改良细胞。

在撰写此文时，有两种自体CAR T细胞疗法已获得新加坡卫生科学局（HSA）的批准。¹²这些治疗仅获批用于治疗有限的B细胞恶性肿瘤，包括某些非霍奇金淋巴瘤（NHL）和B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）。

绕过复杂的制造过程

尽管临床研究已证实治疗某些癌症的疗效，但应用此类疗法仍存在一些考虑因素，如其涉及的复杂且严格控制的生产程序。

该过程从白细胞分离开始（即抽血并分离），以便采集白细胞。进一步蒸馏细胞以提取T细胞，并在严格的温度控制和监测下运输，有个别情况下在不同国家运输，因此可以在实验室中进行改造。

然后引入一个新的基因，使T细胞产生CAR，并在实验室中扩增数天以产生所需的治疗量，同时进行质量检查以确保其可供患者使用。

在不间断的冷链中运输并确保T细胞存活后，可将其输注到患者体内。然后将在医院密切监测患者的任何潜在副作用以及癌症是否对治疗有反应。

展望未来的创新

由于预期CAR T细胞疗法将在医院广泛使用，因此必须建立可持续的生态系统，以收集、运输、生产并向患者输注工程细胞。这需要一支训练有素的多学科专家和支助人员队伍。

目前，多项研究CAR T细胞疗法的临床试验在美国、欧洲和中国进行，以研究其对B细胞恶性肿瘤的治疗作用，且有几项研究正在评估患者的中长期作用。¹⁴随着研究人员通过改变目标蛋白质和CAR基因的组成，在技术上不断改进，我们可以期待未来几年该领域将取得更多的突破，如疗效的增强和副作用的减少，包括细胞因子释放综合征。

除B细胞恶性肿瘤外，还研究了CAR T细胞疗法治疗不同癌症类型（包括实体瘤）的情况，但该疗法较血液恶性肿瘤更为复杂，因为T细胞必须在肿瘤中持续较长时间才能产生抗肿瘤反应。

此外，现成的同种异体CAR T细胞疗法也日益受到关注，因为它能在病患需要时，为他们提供即时治疗。早期临床实验数据对健康供体治疗复发或难治性B细胞急性淋巴性白血病有很好的应用前景。¹⁶然而，还需要开展更多的研究来分析这种治疗模式的长期效用，如确保宿主不会排斥供体细胞。

CAR T细胞疗法的开发已经过去了30年，其创新和成功的步伐将继续为可能从中获益的临床医生和患者带来希望。我们目前面临的挑战是学习和共同努力，以管理与此类革命性疗法相关的可能风险。

¹Subklewe M, Bergwelt-Baildon MV & Humpe A. Chimeric antigen receptor T cells: A race to revolutionize cancer therapy.

²Locke FL, Ghobadi A, Jacobson CA, et al. Long-term safety and activity of axicabtagene ciloleucel in refractory large B-cell lymphoma (ZUMA-1): A single-arm, multicentre, phase 1-2 trial. The Lancet: Oncology. 2018;20(1):31-42.

³Eshhar Z, Waks T, Gross G, et al. Specific activation and targeting of cytotoxic lymphocytes through chimeric single chains consisting of antibody-binding domains and the γ or ζ subunits of the immunoglobulin and T-cell receptors. Proc Natl Acad Sci USA. 1993;90:720-724.

⁴Styczynski J. A brief history of CAR-T cells: From laboratory to the bedside. Acta Haematologica Polonica. 2020;5(20):2-5.

⁵Rosenbaum L. Tragedy, perseverance, and chance — The Story of CAR-T therapy. New England Journal of Medicine. 2017;377(14):1313-1315.

⁶Health Sciences Authority. (2023). Register of Class 2 cell, tissue or gene therapy products. [Online]. Available at: https://www.hsa.gov.sg/ctgtp/ctgtp-register. [Accessed date: 04 April 2023].

⁷Charrot S & Hallam S. CAR-T cells: Future perspectives. HemaSphere. 2019;3(2):e188.

⁸Benjamin R, Jain N, Maus MV, et al. UCART19, a first-in-class allogeneic anti-CD19 chimeric antigen receptor T-cell therapy for adults with relapsed or refractory B-cell acute lymphoblastic leukaemia (CALM): a phase 1, dose-escalation trial. The Lancet: Haematology. 2022;9(11):E833-843.